คำถาม : แสงแดดทำให้เป็นมะเร็งผิวหนังได้อย่างไร

แสงแดดทำให้เป็นมะเร็งผิวหนังได้อย่างไร
กลไกการเกิดมะเร็งผิวหนังจากแสงแดดในระดับโมเลกุลและการแพทย์เชิงลึก แสงแดด (รังสี UV) ก่อให้เกิดมะเร็งผิวหนังผ่านกระบวนการซับซ้อนที่เกี่ยวข้องกับ ความเสียหายของ DNA, การกลายพันธุ์ของยีน, การหลบหนีระบบภูมิคุ้มกัน, และการเปลี่ยนแปลงของ microenvironment ในผิวหนัง โดยมีรายละเอียดเชิงลึกดังนี้

1. ความเสียหายของ DNA จากรังสี UV
รังสี UV (ทั้ง UVA และ UVB) ก่อให้เกิดความเสียหายต่อ DNA ในเซลล์ผิวหนัง (keratinocytes และ melanocytes) ผ่านกลไกหลัก 2 แบบ
(1) การก่อรูป Pyrimidine Dimers (โดยเฉพาะ UVB)
- UVB ถูกดูดซับโดย เบสไพริมิดีน (Thymine หรือ Cytosine) ใน DNA ทำให้เกิด Covalent bonds ระหว่างเบสที่อยู่ติดกัน เกิดเป็น
- Cyclobutane pyrimidine dimers (CPDs)
- 6-4 photoproducts (6-4PPs)
- หากไม่ได้รับการซ่อมแซมโดย nucleotide excision repair (NER) ระบบจะเกิด การกลายพันธุ์แบบ CT หรือ CCTT (UV signature mutations) ซึ่งเป็นลักษณะเฉพาะของมะเร็งผิวหนังจากแสงแดด
(2) การสร้าง Reactive Oxygen Species (ROS) (โดย UVA)
- UVA กระตุ้นการสร้าง ROS เช่น superoxide (O), hydrogen peroxide (HO) และ hydroxyl radicals (OH)
- ROS ทำลาย DNA ทั้งทางตรง (oxidize guanine 8-oxoG) และทางอ้อม (ทำลายโปรตีนซ่อมแซม DNA เช่น XPA, XPC)
- ROS ยังกระตุ้น inflammatory pathways (NF-κB, COX-2) ซึ่งส่งเสริมการเจริญเติบโตของมะเร็ง

2. การกลายพันธุ์ของยีนสำคัญ (Driver Mutations)
ความเสียหายของ DNA ที่สะสมนำไปสู่การกลายพันธุ์ในยีนที่ควบคุม วงจรเซลล์, การตายของเซลล์ (apoptosis), และการซ่อมแซม DNA โดยเฉพาะ
(1) ยีนต้านมะเร็ง (Tumor Suppressor Genes)
- TP53 (ยีน p53)
- พบการกลายพันธุ์ใน >90% ของ SCC และ 50% ของ BCC
- การสูญเสีย p53 ทำให้เซลล์ไม่สามารถหยุดวงจรเซลล์หรือเข้าสู่ apoptosis เมื่อ DNA เสียหาย
- CDKN2A (p16INK4a)
- ยับยั้ง CDK4/6 ป้องกันการแบ่งตัวเกินควบคุม
- พบการกลายพันธุ์ใน melanoma บ่อย
- PTCH1 (ใน Hedgehog pathway)
- กลายพันธุ์ใน >70% ของ BCC กระตุ้นการทำงานของ Smoothened (SMO) และส่งเสริมการแบ่งตัว
(2) ยีนกระตุ้นมะเร็ง (Oncogenes)
- BRAF V600E
- พบใน ~50% ของ melanoma กระตุ้น MAPK pathway ทำให้เซลล์แบ่งตัวไม่หยุด
- HRAS/NRAS
- พบใน SCC และบางชนิดของ melanoma

3. การเปลี่ยนแปลง Microenvironment และการหลบหนีภูมิคุ้มกัน
มะเร็งผิวหนังไม่เพียงเกิดจากการกลายพันธุ์แต่ยังอาศัยการเปลี่ยนแปลงสภาพแวดล้อมรอบเซลล์ (tumor microenvironment)
(1) การกดภูมิคุ้มกัน (Immune Evasion)
- UV-induced immunosuppression
- รังสี UV กระตุ้น regulatory T cells (Tregs) และลดประสิทธิภาพของ Langerhans cells ( dendritic cells ในผิวหนัง)
- Melanoma มักแสดง PD-L1 เพื่อยับยั้ง T cells ผ่าน PD-1/PD-L1 checkpoint
(2) การสร้างเส้นเลือดใหม่ (Angiogenesis)
- Melanoma หลั่ง VEGF เพื่อดึงดูดเลือดมาเลี้ยงก้อนมะเร็ง
(3) Epithelial-to-Mesenchymal Transition (EMT)
- เซลล์มะเร็งผิวหนัง (โดยเฉพาะ melanoma) เปลี่ยนแปลง phenotype เพื่อรุกรานเนื้อเยื่อข้างเคียงและแพร่กระจาย

4. ประเภทของมะเร็งผิวหนังและกลไกเฉพาะ
มะเร็งผิวหนังหลัก 3 ชนิดมีกลไกการเกิดต่างกัน

| มะเร็ง | เซลล์ต้นกำเนิด | กลไกสำคัญ |
| Basal Cell Carcinoma (BCC) | Keratinocytes ในชั้น basal | กลายพันธุ์ใน PTCH1/SMO (Hedgehog pathway) กระตุ้น GLI transcription factors |
| Squamous Cell Carcinoma (SCC) | Keratinocytes ในชั้น spinous | TP53 mutation + UV signature mutations (CCTT) |
| Melanoma | Melanocytes | BRAF/NRAS mutations + CDKN2A loss MAPK pathway hyperactivity |

5. ปัจจัยเสริมที่ทำให้ UV ก่อมะเร็ง
- ผิวขาว (Fitzpatrick type I-II) มีเมลานินน้อย ป้องกัน UV น้อย
- โรคทางพันธุกรรม
- Xeroderma pigmentosum (XP) ขาดเอนไซม์ซ่อมแซม DNA (NER pathway) เสี่ยงมะเร็งผิวหนังสูงมาก
- Gorlin syndrome (กลายพันธุ์ PTCH1) เสี่ยง BCC สูง

สรุป กระบวนการเกิดมะเร็งผิวหนังจากแสงแดดแบบละเอียด
1. UV ทำลาย DNA สร้าง CPDs, 6-4PPs, และ ROS
2. ระบบซ่อมแซม DNA ล้มเหลว UV signature mutations (CT/CCTT)
3. กลายพันธุ์ในยีนสำคัญ (TP53, CDKN2A, BRAF, PTCH1)
4. เซลล์หลุดจากวงจรควบคุม เติบโตแบบไม่หยุด + หลบหนีภูมิคุ้มกัน
5. เปลี่ยนแปลง microenvironment รุกรานและแพร่กระจาย

การศึกษากลไกเหล่านี้ช่วยในการพัฒนายาเฉพาะทาง เช่น
- BRAF inhibitors (Vemurafenib) สำหรับ melanoma
- Hedgehog pathway inhibitors (Vismodegib) สำหรับ BCC
- Immunotherapy (Anti-PD-1/PD-L1) เพื่อปลดบล็อกระบบภูมิคุ้มกัน

หากต้องการข้อมูลเพิ่มเติมเกี่ยวกับ pathway ใดเป็นพิเศษ สามารถสอบถามได้ครับ!